施一公研究组：阿尔茨海默症研究获突破
摘要：近日，世界著名的结构生物学家施一公教授，所带领的研究组在世界科学界，首次揭示了与阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物精细的三维结构。
近日，世界著名的结构生物学家施一公教授，所带领的研究组在世界科学界，首次揭示了与阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物精细的三维结构。
该项成果为理解γ分泌酶复合物的工作机制以及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要的线索，填补了相关领域的空白。6月29日，该成果在英国《自然》杂志在线发表。
成果：得到分辨率最高的致病蛋白三维结构
阿尔茨海默症是一类神经退行性疾病。临床上表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，大脑功能逐渐丧失，病人丧失独立的生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。
“我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的1/4。阿尔茨海默症的主要发病人群为老年人，越是老龄化的国家，发病率就越高。”施一公教授说。
此前研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑里淀粉样斑块的形成密切相关。出现的原因就在于蛋白酶复合物γ分泌酶复合物异常切割“淀粉样前体蛋白”app而产生的过量aβ42肽段所致。
“打个比方，γ分泌酶复合物可以理解成垃圾粉碎机，而其中的‘早老素’，已经鉴定出150多个与阿尔茨海默症相关的氨基酸突变。”施一公教授解释道，“因此，解析γ分泌酶复合物的三维结构，并在此基础上理解其正常工作以及致病原理，将对药物的研发起到重要的指导作用。”
获得γ分泌酶复合物的三维结构，这是目前世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上多达几十个实验室都在进行科研攻关，但十几年来都未有大的突破。2008年之后，施一公教授在清华大学建立实验室，立即针对这一难题启动攻坚。
“以前γ分泌酶复合物电镜结构的最高分辨率仅为12埃，就好比是通过100米的距离来看一个馒头，当然是模糊的；现在我们把分辨率提高了，如同5米的距离看同一个馒头，毫无疑问，就能看得更加清楚。”施一公教授风趣地说。
最终，他所带领的研究团队，通过分析最终获得了分辨率高达4.5埃的γ分泌酶复合物的三维结构。
展望：离临床应用路还长
根据γ分泌酶复合物三维结构，世界科学及对阿尔茨海默症的研究将向前跨出一大步，对于世界范围内该领域的科学家也具有借鉴作用。施一公教授研究组也将继续在该领域进行深入研究，进一步提高γ分泌酶复合物的分辨率，捕捉其完整的工作过程。
施一公教授担忧地表示，在基础研究领域经常会看到，有的研究者有了突破之后，就急于将成果开发应用，其实这样的做法并不严谨。
他指出：“基础研究非常重要，如果研究还没有成熟的时候，就将该种技术描绘成马上会对社会、经济产生巨大影响，这是不切实际的，更是对基础研究领域的拔苗助长。这样的现象是科学研究领域中的通病，也不符合科学研究的规律。”
“将来我们拿到了更高分辨率γ分泌酶复合物的结构，就可以非常精细地解释，任何一个引起老年痴呆症突变的氨基酸突变是如何导致γ分泌酶复合物异常切割产生aβ42肽段，这样，我们就可以根据结构来设计药物分子，这是一种愿景，但目前离临床应用还有很大的距离”。施一公教授谨慎地预计。
施一公教授透露，该研究团队正在开展下一阶段研究，研究的目标就是将γ分泌酶复合物的分辨率提高到3埃，甚至更高。
“相当于在10厘米的距离，看一个馒头，就会得到高清的画面，那时就能把酶的工作机理了解清楚，也许就可以设计出药物了。”他举例解释道。
